干法制粒工藝即將原輔料混合均勻后先壓成板狀或大片狀，再將其破碎成大小適宜的顆粒的方法，它的工藝優(yōu)點(diǎn)是在整個(gè)制粒過(guò)程中無(wú)需水或其他有機(jī)溶劑參與，尤其對(duì)于那些對(duì)濕、熱比較敏感的藥物更為適合。反之缺點(diǎn)就是對(duì)物料的屬性、工藝參數(shù)的相匹配程度要求稍高一點(diǎn)，可能對(duì)后續(xù)壓片工藝的壓縮性帶來(lái)一定的負(fù)面影響，接下來(lái)本文主要想從干法制粒機(jī)的各工藝參數(shù)層面去探析影響輸出物料屬性的各影響因素。

1、軋輥紋路選擇

采用不同的軋輥表面設(shè)計(jì)，物料與壓輪之間的摩擦力不同。有圖案的軋輥表面(如滾花、鋸齒)有助于更好的“抓住”粉末，促進(jìn)粉末在軋輥之間的流動(dòng)。而選擇光滑輥的話，因光滑輥的應(yīng)用減少了內(nèi)壁摩擦，因此需要更高的進(jìn)料螺桿速度，以便在輥之間抓取粉末，才可達(dá)到與使用滾花輥時(shí)相當(dāng)?shù)拈g隙寬度。一般來(lái)講，流動(dòng)性差的物料，可以選擇表面更為粗糙的壓輪。而流動(dòng)性好的物料，可以使用表面更為光滑的壓輪。最終還是要根據(jù)所選物料的性質(zhì)，選擇適宜的壓輪，這樣才可以保證物料在干制粒過(guò)程中的持續(xù)穩(wěn)定供料，并使物料在壓輪之間充分壓實(shí)。此外也需要注意一點(diǎn)：如果原料對(duì)于某些對(duì)剪切力較為敏感，那在選擇壓輪時(shí)還需額外關(guān)注原料藥晶型在壓制過(guò)程中的轉(zhuǎn)變情況。

例如以下文獻(xiàn)中研究了MCC、MCC與甘露醇混合物、甘露醇三種材料在光滑輥或者滾花輥上的壓實(shí)致密性研究，結(jié)果顯示：由于干法制粒機(jī)的螺桿速度限制，光滑軋輥的最大可實(shí)現(xiàn)的間隙寬度為2.3 mm，無(wú)法達(dá)到滾花輥3.0mm的間隙寬度。且使用光滑輥的三種材料可獲得比滾花輥更高的薄片密度。那是由于粉末顆粒與光滑輥表面之間的摩擦較小，粉末顆粒的抓取不夠充分，因此與滾花輥相比，材料的預(yù)致密性更高。此外，滾花輥的不均勻表面提供了更大的輥表面積，以便在抓取和致密化過(guò)程中與粉末顆粒接觸。由于軋輥表面積較大，而設(shè)定壓輥壓力相同，因此實(shí)現(xiàn)的壓實(shí)壓力低于光滑軋輥所施加的壓實(shí)壓力。

圖1 AlexanderWerk BT120軋輥壓實(shí)機(jī)使用光滑(a)和滾花(b)軋輥表面生產(chǎn)的MCC、甘露醇和MCC-甘露醇混合物的薄片相對(duì)密度

2、脫氣

對(duì)未壓實(shí)的進(jìn)料粉末進(jìn)行脫氣是進(jìn)料螺桿系統(tǒng)的常見(jiàn)組成部分。脫氣的作用是為了提高粉末的致密性，為軋輥上的壓實(shí)做好準(zhǔn)備?？諝饪梢酝ㄟ^(guò)重力、壓實(shí)螺桿或真空除去，這取決于干法制粒機(jī)的設(shè)計(jì)。如果對(duì)物料不進(jìn)行及時(shí)脫氣，可能帶來(lái)的問(wèn)題是：產(chǎn)量低、細(xì)粉多。且在輸料過(guò)程中因物料中的空氣較多，若空氣排出不順暢即可能發(fā)生輸料螺桿堵塞的情況。

3、壓輪壓力

壓輪壓力即指兩個(gè)壓輥施加在物料上的力，該參數(shù)會(huì)直接影響物料的壓實(shí)性，對(duì)薄片的硬度也有很大影響，是干法制粒中的關(guān)鍵參數(shù)之一。我們?cè)谶M(jìn)行參數(shù)研究時(shí)，通常先從一個(gè)較低的壓力開(kāi)始試壓，然后根據(jù)該壓力下薄片的完整性，再對(duì)壓輪壓力進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑龃蠡驕p小。理論上來(lái)講細(xì)粉量越少，顆粒的流動(dòng)性能會(huì)更好，更有利于下一步的壓片操作，但是壓輪壓力太大帶來(lái)的另外一個(gè)問(wèn)題是：它亦會(huì)影響下一步壓片操作中片劑的可壓性，從下圖中布洛芬的片劑抗拉強(qiáng)度與壓實(shí)壓力的關(guān)系圖可以看出：布洛芬粉末在所有壓縮壓力下都比輥壓制備的顆粒具有更高的抗拉強(qiáng)度。在比較輥壓顆粒的片劑抗拉強(qiáng)度和壓縮壓力的結(jié)果時(shí)，在極低的壓縮壓力(高達(dá)53 MPa)下，抗拉強(qiáng)度沒(méi)有顯著差異，這可能是由于在極低的施加力下致密化不足，沒(méi)有導(dǎo)致足夠的變形和隨后的顆粒間結(jié)合形成。但在中等壓縮壓力(90 ~ 200 MPa)下，壓實(shí)批次的壓實(shí)性存在顯著差異。在所研究的壓實(shí)顆粒中，高壓壓實(shí)顆粒(G3批次)的抗拉強(qiáng)度低于低壓壓實(shí)顆粒(G1批次)。各種壓實(shí)顆粒的壓實(shí)性差異可歸因于高壓壓實(shí)顆粒的顆粒硬化，在較低壓力下制備得到的顆粒孔隙較多，在壓片時(shí)顆粒更容易破裂，因此片劑的可壓性更好。以上研究提示我們：在滿足顆粒性質(zhì)的前提下，還是盡可能選擇較低的壓輪壓力，以便在隨后的壓片單元操作中不損失片劑的可壓性。

4、壓輪間距

壓輪間隙是指兩個(gè)壓輥之間最近點(diǎn)的距離，與壓輥間的物料所受壓力及所通過(guò)的物料數(shù)量密切相關(guān)。在大多數(shù)中試規(guī)模及以上的輥式干法制粒機(jī)中，壓輪間距和給料螺桿給料速度經(jīng)常是持續(xù)波動(dòng)的，穩(wěn)態(tài)時(shí)這些參數(shù)的平均值是不變的。壓輪間隙的變化過(guò)程如下所示：在填充部分，粉末迅速推進(jìn)到滑動(dòng)區(qū)。在這個(gè)階段，間隙中的粉末量太低，無(wú)法產(chǎn)生條帶，因此壓實(shí)輥保持在最近的位置(Ⅰ)，并以較低的速度旋轉(zhuǎn)。隨著越來(lái)越多的粉末被提升到壓邊區(qū)，可以形成帶狀，開(kāi)始開(kāi)縫(II）。根據(jù)進(jìn)料量不斷調(diào)節(jié)間距，如果達(dá)到設(shè)定的間隙尺寸，軋輥速度從減速速度提高到生產(chǎn)速度，從現(xiàn)在開(kāi)始，間隙尺寸受間隙控制算法的約束。經(jīng)過(guò)幾秒鐘的調(diào)整(III)，該控制提供恒定的間隙(IV)，直到結(jié)束(V)。實(shí)際參數(shù)研究中，我們發(fā)現(xiàn)有時(shí)候雖然設(shè)定了壓輪間距，但實(shí)際壓片的厚度并不與壓輪間隙一致，這主要時(shí)因?yàn)閴浩膶?shí)際厚度是由輸料螺桿轉(zhuǎn)速、壓輪轉(zhuǎn)速、輥輪壓力三個(gè)參數(shù)協(xié)調(diào)決定的。如果參數(shù)設(shè)置不匹配，是會(huì)導(dǎo)致該問(wèn)題的發(fā)生。所以實(shí)際應(yīng)用時(shí)，需要優(yōu)化、調(diào)整以上三者的參數(shù)的匹配度。

5、壓輥轉(zhuǎn)速

壓輥轉(zhuǎn)速?zèng)Q定了物料在壓輥之間軋合區(qū)域的停留時(shí)間，會(huì)直接影響物料中空氣被排除的情況以及顯著影響顆粒的壓實(shí)性，同時(shí)，壓輥轉(zhuǎn)速也會(huì)影響干法制粒的生產(chǎn)效率。一般來(lái)說(shuō)，壓輥轉(zhuǎn)速和進(jìn)料螺桿速度二者通常為聯(lián)動(dòng)作用，在理想的輥壓實(shí)條件下，壓實(shí)區(qū)每單位面積的最大進(jìn)料量將被送入輥隙，從而產(chǎn)生足夠的停留時(shí)間，使進(jìn)料形成高質(zhì)量的薄片。有文獻(xiàn)研究了二者的協(xié)同效應(yīng)，即研究螺輥速比（即螺桿進(jìn)料速度與輥速的比值）對(duì)輥壓薄片孔隙率的影響，該研究采用微晶纖維素MCC 102為原料，在不同的輥壓條件下生產(chǎn)。結(jié)果表明，螺輥速比顯著影響薄片孔隙率，也影響薄片生產(chǎn)過(guò)程(即物料進(jìn)料量和壓輥間隙)。在薄片生產(chǎn)過(guò)程中使用的速比越低，可獲得的軋輥間隙越窄，產(chǎn)生的薄片孔隙率越低。因此，在干法制粒壓實(shí)過(guò)程中，螺桿-輥速比可以作為控制薄片孔隙率的關(guān)鍵工藝參數(shù)之一。

6、篩網(wǎng)尺寸

篩網(wǎng)的孔徑大小會(huì)影響顆粒成品的粒度分布，選擇的篩網(wǎng)過(guò)大，會(huì)使制得的顆粒不規(guī)則，而選擇的篩網(wǎng)尺寸太小又容易造成制得的顆?？赡芗?xì)粉較多，影響顆粒的流動(dòng)性。一般來(lái)講，對(duì)流動(dòng)性不好的物料不宜選擇較小的篩網(wǎng)。篩網(wǎng)尺寸選擇不當(dāng)帶來(lái)的另一個(gè)問(wèn)題是：如果一級(jí)篩網(wǎng)和二級(jí)篩網(wǎng)的尺寸搭配不合理（如兩個(gè)篩網(wǎng)孔徑相差較大），在加上各級(jí)篩網(wǎng)的整粒轉(zhuǎn)速搭配不協(xié)調(diào)，會(huì)導(dǎo)致在整粒過(guò)程中在二級(jí)篩網(wǎng)上存在物料堵塞篩孔問(wèn)題。綜上，還是需要根據(jù)參數(shù)優(yōu)化結(jié)果選擇適宜的細(xì)篩尺寸。

7、整粒轉(zhuǎn)速

整粒轉(zhuǎn)速會(huì)影響整粒的效率，也會(huì)直接影響顆粒的大小和分布狀態(tài)。一般來(lái)講，較高的研磨葉輪速度會(huì)導(dǎo)致較低的中值粒徑和較高的細(xì)粉含量，而過(guò)低的葉輪轉(zhuǎn)速會(huì)降低顆粒的產(chǎn)量。一般選擇原則是：在不堵塞篩網(wǎng)網(wǎng)孔和生產(chǎn)效率的前提下，整粒速度可以適當(dāng)慢一點(diǎn)，可以得到顆粒較大的樣品，以改善顆粒的流動(dòng)性。當(dāng)然，亦有以下文獻(xiàn)研究了篩網(wǎng)尺寸、薄片的密度、整粒轉(zhuǎn)速三者中哪個(gè)對(duì)顆粒的細(xì)粉率影響更大，結(jié)果表明：篩網(wǎng)尺寸和薄片的密度對(duì)細(xì)粉率的影響更大，相比較而言的話葉輪整粒轉(zhuǎn)速的影響相對(duì)較小。所以整粒轉(zhuǎn)速對(duì)輸出物料的屬性影響到底有多大，不能一概而論，還是要根據(jù)物料的屬性和其他參數(shù)的匹配程度來(lái)研究確認(rèn)。