干法制粒是將粉體原料直接制成滿足用戶要求的顆粒狀產(chǎn)品，造粒后堆積密度顯著增加，可達(dá)到既控制污染，又減少粉料浪費(fèi)，改善物料外觀和流動(dòng)性，便于貯存和運(yùn)輸，可控制溶解度、孔隙率和比表面積等目的。干法制粒尤其適用于對(duì)水敏感的成分和對(duì)熱敏感的成分。本文擬從工藝和設(shè)備兩方面對(duì)干法制粒常見(jiàn)問(wèn)題做一探討。

01

工藝問(wèn)題

1.1輔料的選擇

干法制粒輔料應(yīng)有良好的流動(dòng)性和壓縮成型性，即干燥黏合作用。

1.1.1微晶纖維素

也用于濕法制粒的輔料。其噴霧干燥法制成的產(chǎn)品流動(dòng)性較好，藥品的容納量較大(即加入較多藥品不致對(duì)其流動(dòng)性及壓縮成型性產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響)。

1.1.2 預(yù)膠化淀粉

部分預(yù)膠化的淀粉稱(chēng)為可壓性淀粉。其流動(dòng)性好，休止角<40°，壓縮成型性好，兼有崩解作用，壓成之藥片崩解快，藥物的釋放性能好;單用預(yù)膠化淀粉為稀釋劑壓成的藥片的硬度雖較好，但片劑的脆碎度不太好，如與微晶纖維素配合應(yīng)用，則效果更好。預(yù)膠化淀粉又具有自身潤(rùn)滑性，流動(dòng)性比淀粉、微晶纖維素、糊精都好。

1.1.3硬脂酸鎂

建議干法制粒前加入1.0%～1.5%的硬脂酸鎂來(lái)解決黏壓輥問(wèn)題。做顆粒劑，內(nèi)加硬鎂可以稍多些;如果片劑或膠囊劑干法制粒，內(nèi)加硬鎂只要在能改善或解決物料黏壓輥的前提下，能少加則少加，因?yàn)槠瑒┗蚰z囊劑還要壓片或填充，為抗黏沖還要外加硬鎂，這樣就提高了硬鎂在處方中的總量。

1.1.4 直壓輔料

想方便的話直接采用直壓輔料，JRS的直壓乳糖，卡樂(lè)康的直壓淀粉，F(xiàn)MC的直壓微晶纖維素，羅蓋特的直壓甘露醇、木糖醇、山梨醇等多元醇類(lèi)效果很不錯(cuò)，品種有抗吸潮需要的加微粉硅膠。

1.1.5 復(fù)合輔料

國(guó)外有多種直接壓片用的輔料，主要由糖類(lèi)組成，例如“Ludipress”即由乳糖、PVP、交聯(lián)PVP組成，并成細(xì)顆粒狀;再如“Di-Pac”主要由蔗糖成;“Soludexl5”由麥芽糖糊精等組成;“Emdex”中含有90%～92%的葡萄糖及2.25%的麥芽糖。上等復(fù)合輔料的休止角均在30°左右或<30°，流動(dòng)性很好，壓縮成型性好，片劑的外觀、崩解及藥物溶出均較好，可以大幅度地簡(jiǎn)化片劑生產(chǎn)過(guò)程。迄今我國(guó)尚無(wú)國(guó)產(chǎn)優(yōu)質(zhì)復(fù)合輔料上市，亟待填補(bǔ)。

1.1.6 乳糖類(lèi)等

乳糖、磷酸氫鈣、硫酸鈣、共聚維酮、PEG等均可用干法制粒及粉末直接壓片。

1.2 顆粒過(guò)硬

需要注意：干法制粒過(guò)程中如果壓輥壓力過(guò)高，壓得的干顆粒過(guò)硬，如果接下來(lái)做片劑，由于干顆粒過(guò)硬，可壓性喪失，導(dǎo)致壓片時(shí)，要較大壓力才能壓成形，機(jī)器振動(dòng)大;如果是膠囊劑，由于干顆粒過(guò)硬，可壓性喪失，導(dǎo)致膠囊填充過(guò)程中因不起藥柱而甩料，以致裝量差異遠(yuǎn)遠(yuǎn)超標(biāo)。

1.3 顆粒粒徑的均勻性

干法制粒的過(guò)程比較簡(jiǎn)單，先是壓大餅，然后再打碎過(guò)篩，篩分出一定范圍內(nèi)的顆粒，一般而言，下限采用80目，上限采用30目進(jìn)行篩分，篩分之后剩余的粉末可以再次進(jìn)行干法制粒，多次進(jìn)行后可以保證最后獲得的粉末在某個(gè)范圍之間，剩余的粉末占原比例不到20%即可。為了處理好壓片時(shí)顆粒分布均勻問(wèn)題，需要考慮：(1)保證在高速攪拌下混合均勻;(2)將低于80目的細(xì)粉控制在一定的限度范圍之內(nèi);(3)在壓片時(shí)，使用強(qiáng)迫加料裝置，防止分層。

總體而言，干法制?？紤]到以上因素即可很好地控制產(chǎn)品的均勻度。干法制粒是將粉體原料直接制成滿足用戶要求的顆粒狀產(chǎn)品，造粒后堆積密度顯著增加，可達(dá)到既控制污染，又減少粉料浪費(fèi)，改善物料外觀和流動(dòng)性，便于貯存和運(yùn)輸，可控制溶解度、孔隙率和比表面積等目的。干法制粒尤其適用于對(duì)水敏感的成分和對(duì)熱敏感的成分。本文擬從工藝和設(shè)備兩方面對(duì)干法制粒常見(jiàn)問(wèn)題做一探討。

02

設(shè)備問(wèn)題

2.1軋輥

2.1.1 軋輥易壞

軋輥的表面結(jié)構(gòu)，主要參數(shù)是圓周齒數(shù)、齒面槽的寬窄、齒開(kāi)面的深淺。不同的表面構(gòu)造對(duì)物料的適用性有不同的壓制效果，根據(jù)物料特性不同，一般可分為3種壓輪：西藥型、中藥型、特殊性物料型。

軋輥的材質(zhì)一般采用不銹鋼2Gr13，表面采用氣體滲氮處理技術(shù)，表面硬度HV1 000 以上，氮化硬化層深度在0.15 mm 以上，使得軋輥表面具有較強(qiáng)的耐磨性和抗疲勞強(qiáng)度，且具有較好的抗腐蝕性。

2.1.2 軋輥錯(cuò)位

實(shí)際上也是在壓力大情況下，制造精度不高的情況下出現(xiàn)的問(wèn)題。

2.1.3 冷卻水泄露

軋輥的內(nèi)部通有冷卻水，旋轉(zhuǎn)的軋輥與靜態(tài)的冷卻水管路上有動(dòng)密封裝置，但使用時(shí)間久了，在大壓力之下，會(huì)出現(xiàn)泄露的問(wèn)題。目前，有的廠家對(duì)軋輥結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改進(jìn)，使冷卻水直接通往壓輪表面，可有效降低軋輥表面溫度，也降低了泄露的可能性，應(yīng)該說(shuō)是一個(gè)進(jìn)步。

總之，由于材質(zhì)選擇和加工工藝的原因，很多軋輥在使用后，由于制粒時(shí)壓力較大，在使用一段時(shí)間后，軋輥就出現(xiàn)磨損、損壞等情況，所以很多廠家在使用一段時(shí)間后就要重新購(gòu)買(mǎi)軋輥。

2.2 產(chǎn)塵大

主要是設(shè)備結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的問(wèn)題，很多設(shè)備設(shè)計(jì)得比較簡(jiǎn)單，沒(méi)有考慮塵粒的問(wèn)題，這需要從規(guī)范和理念上予以更新，在結(jié)構(gòu)上加以調(diào)整，充分考慮藥品生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)生的塵粒，保證生產(chǎn)環(huán)境。隨著GMP要求的提高，制藥設(shè)備必須作相應(yīng)的改進(jìn)，以適應(yīng)要求。關(guān)于產(chǎn)塵，還有一個(gè)需要注意的問(wèn)題就是設(shè)備的振動(dòng)，我們知道振動(dòng)會(huì)加大塵粒的產(chǎn)生和加劇塵粒的擴(kuò)散，因此，要考慮從整體結(jié)構(gòu)、制造精度上查找導(dǎo)致振動(dòng)的振動(dòng)源，降低設(shè)備產(chǎn)生的振動(dòng)。

2.3 得粒率低

與物料的配方有關(guān)聯(lián)，但根據(jù)眾多藥廠使用干法制粒機(jī)的情況看，軋輥的原因是主要的。由于軋輥表面的淬火工藝、表面調(diào)質(zhì)工藝不一樣，會(huì)出現(xiàn)一對(duì)軋輥之間相對(duì)的母線平行度較差、硬度不夠、高壓下軋輥溫度偏高等問(wèn)題，導(dǎo)致物料被壓制后打成的顆粒中含有的細(xì)粉較多，得粒率會(huì)急劇下降，或者一開(kāi)始使用得粒率就不高。另一原因，就是設(shè)備的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)問(wèn)題，國(guó)內(nèi)很多藥廠使用干法制粒機(jī)生產(chǎn)中藥顆粒，由于中藥顆粒容易吸潮、起黏，物料在干法制粒機(jī)上容易積聚堵塞通道，出現(xiàn)這些問(wèn)題的時(shí)候就要停機(jī)清理，既影響了生產(chǎn)效率，也會(huì)降低成品得率。出現(xiàn)這些問(wèn)題原因之一就是軋輥的加工工藝問(wèn)題和出于造價(jià)的考慮。當(dāng)然，冷卻效果差也是一個(gè)原因，如果不能有效冷卻壓輪表面經(jīng)擠壓所產(chǎn)生的擠壓熱，防止物料遇熱黏結(jié)、黏輪現(xiàn)象，也會(huì)大大降低得率。

2.4 清潔難

還是結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上的原因。需要制造商在設(shè)計(jì)的源頭上就要考慮清潔方便徹底。

2.5 壓力不穩(wěn)定

國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的干法制粒機(jī)，其液壓系統(tǒng)設(shè)計(jì)一般是油泵處于連續(xù)工作狀態(tài)，這往往會(huì)造成油溫升高，壓力不穩(wěn)定，更重要的是會(huì)造成液壓油分子結(jié)構(gòu)破壞，工作時(shí)間不足30個(gè)班次就要更換液壓油。解決這個(gè)問(wèn)題要根據(jù)物料的料性和工藝要求，合理選擇油路結(jié)構(gòu)，考慮壓力峰值及波動(dòng)沖擊，使得運(yùn)行時(shí)，油路壓力的波動(dòng)峰值在一定的范圍內(nèi)，基本接近直線。

2.6 送料系統(tǒng)

合理的送料結(jié)構(gòu)對(duì)藥物的干軋成型片狀效果起到了決定性作用。國(guó)內(nèi)送料系統(tǒng)一般都采用異形不等距螺桿直接送料，可參照進(jìn)口的干法制粒機(jī)先進(jìn)的液壓保護(hù)系統(tǒng)裝置技術(shù)，在生產(chǎn)送料螺桿一定的預(yù)壓力，既保證了壓制物料的硬度和厚度，同時(shí)也保證了螺桿與筒壁間的間隙，使壓出來(lái)的藥品片狀物達(dá)到所需要求，且此系統(tǒng)可以根據(jù)用戶的不同物料，調(diào)節(jié)適合物料的不同預(yù)壓力。

2.7 制粒系統(tǒng)

制粒系統(tǒng)的關(guān)鍵是將軋合形成的片狀物經(jīng)破碎、造粒后，得到顆粒均勻且成品率高的顆粒，目前國(guó)內(nèi)均采用傳統(tǒng)的老式搖擺式制粒機(jī)，改裝后來(lái)造粒，其效率很低，無(wú)法滿足客戶的生產(chǎn)要求。為了彌補(bǔ)這一缺陷，可參照日本及德國(guó)的先進(jìn)的制粒系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，采用先將片狀物料破碎，再經(jīng)雙滾筒連續(xù)旋轉(zhuǎn)對(duì)滾至篩網(wǎng)的制粒結(jié)構(gòu)?？纱蟠筇岣叱善飞a(chǎn)效率。

2.8擠壓主軸軸承潤(rùn)滑

國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的干法制粒其主軸軸承潤(rùn)滑均采用油脂潤(rùn)滑，這給維護(hù)保養(yǎng)造成了很大的難題。每年1次或每半年1次的換油脂工作必須將整機(jī)拆洗過(guò)后，才能進(jìn)行。建議改進(jìn)油潤(rùn)滑系統(tǒng)，比如在軸承門(mén)蓋上連接好稀油潤(rùn)滑油管，可在每班工作之前打一下油，使整個(gè)系統(tǒng)得以充分潤(rùn)滑，并且留有回油管，油面達(dá)到一定程度時(shí)，回油至油箱，這樣既方便了維護(hù)保養(yǎng)，又提高了軸承的使用壽命。

2.9 側(cè)密封結(jié)構(gòu)及材質(zhì)

側(cè)密封的結(jié)構(gòu)可采用液壓控制，推力大小可以調(diào)節(jié)，同時(shí)料筒底座面的間隙也可調(diào)節(jié)，這樣能更有效地防止壓輪的側(cè)封漏粉現(xiàn)象產(chǎn)生。側(cè)密封的材料相當(dāng)重要，材料選用的好與壞，會(huì)直接影響藥品質(zhì)量。通常國(guó)內(nèi)產(chǎn)用的側(cè)密封材料，選用白色聚四氟乙烯，其特性只是耐高溫，但不耐磨。建議采用具有耐高溫、耐磨損的聚四氟乙烯復(fù)合材料。

03

結(jié)語(yǔ)

綜上所述，干法制粒工藝及設(shè)備的關(guān)鍵注意點(diǎn)是制造商必須充分了解用戶的需求，根據(jù)詳細(xì)的URS，設(shè)計(jì)制造個(gè)性的、符合特定客戶要求的設(shè)備。萬(wàn)能型的設(shè)備很有吸引力，但根據(jù)客戶的要求制造的更能適應(yīng)客戶要求的設(shè)備，應(yīng)該更受歡迎，因?yàn)檫@樣的設(shè)備對(duì)于生產(chǎn)藥品更具專(zhuān)業(yè)性。