干法制粒是將藥物和輔料粉末混合均勻，經(jīng)過一定壓力擠壓成具有一定硬度的塊狀、片狀后，通過篩網(wǎng)制成顆粒的方法。該法靠壓縮力使粒子之間產(chǎn)生結合力，必要時可加入干黏合劑，增加粒子間的結合力。干法制粒適用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物以及易于壓縮成型的物料，該工藝在固體制劑中已有廣泛應用，是目前國內(nèi)比較成熟的制粒技術，與濕法制粒相比較，不需要添加黏合劑，無需潤濕、混合干燥等，具有工藝簡單、易于操作的優(yōu)點[1]。

干法制粒工藝的基本流程如圖1：將物料按混合工藝進行混合后，加入到干法制粒機料斗，通過螺旋桿送料至兩個壓輥之間，設置壓輥的轉(zhuǎn)速實現(xiàn)連續(xù)的送料與出料，通過調(diào)節(jié)壓輥的壓力使薄片成型，最后將成形的薄片經(jīng)剪切粉碎，過篩網(wǎng)整粒得干顆粒。

除上述設備自身可調(diào)節(jié)的參數(shù)外，還存在壓輥間隙范圍，壓輥間隙范圍也決定了薄片厚度，薄片厚度的調(diào)節(jié)通常與螺旋送料轉(zhuǎn)速、壓輥轉(zhuǎn)速、成型壓力之間三者形成動態(tài)變化的過程。

干法制粒工藝設備基本原理如圖2所示[2]：

干法制粒機的原理可分為水平送料干法制粒機和垂直送料干法制粒機，目前比較常用的是水平送料的干法制粒機，與垂直送料干法制粒機比較，水平送料干法制粒機能夠減少重力作用下漏掉的未經(jīng)干壓細粉，提高顆粒的收率，且水平送料干壓機的滾壓區(qū)與顆粒下料區(qū)互相分開，可收集未干壓的細粉重新加入料斗進行干壓，提高干壓的效率，但兩種原理的干壓機實現(xiàn)的目的是相同的。

干法制粒工藝考察思路：了解干壓機的基本工藝流程與設備原理后，通過一臺具體的干發(fā)制粒機來進行干法制粒參數(shù)考察。例：一臺小試干法制粒機包括列表內(nèi)（見表1）以下參數(shù)，其中干法制粒工藝屬于連續(xù)生產(chǎn)模式，即隨著時間延長，生產(chǎn)的批量越大，因此沒有批量的限制，該設備具備1-40kg/h的生產(chǎn)能力，如果物料足夠，可分批考察不同的參數(shù)。

各因素對干法制粒效果的影響：

（1）物料粉體特性：物料的粉體特性由處方?jīng)Q定，即物料的原輔料組成是否適合進行干法制粒加工，因此在處方考察完成后，根據(jù)物料的可壓縮性、流動性等判斷，確定使用干壓工藝后再進行參數(shù)考察，或原研廠家同樣采用干法制粒工藝為宜。

（2）成品粒度(0.2-2.0mm)：制粒機篩網(wǎng)孔徑直徑大小可決定成品的粒度，過大的篩網(wǎng)制得的顆粒不規(guī)則，過小的篩網(wǎng)制得的顆粒可能細粉較多，對流動性不好的物料則不宜選擇較小的篩網(wǎng)。過大或過小的篩網(wǎng)孔徑都會對最終顆粒性質(zhì)產(chǎn)生不良影響。

（3）壓輥壓力(≤160bar)：指兩個壓輥施加在物料上的力，直接影響物料的壓實性，對薄片的硬度也有影響，是干壓制粒中需要考察的關鍵參數(shù)。

（4）螺旋送料轉(zhuǎn)速(20-80rpm)：螺旋送料轉(zhuǎn)速通常是與其他參數(shù)聯(lián)動作用，在設備的自動模式下可根據(jù)壓輥間隙自動調(diào)整，因此不是獨立的關鍵工藝參數(shù)，不必進行單獨的研究。

（5）壓輥轉(zhuǎn)速（6-18rpm）：壓輥轉(zhuǎn)速決定了物料在壓輥之間軋合區(qū)域的停留時間，直接影響物料中空氣被排除的情況，同樣會影響顆粒的壓實性，同時，壓輥轉(zhuǎn)速也會影響干法制粒的生產(chǎn)效率，在工藝可接受的情況下，傾向于使用更大的壓輥轉(zhuǎn)速提高生產(chǎn)效率。

（6）壓輥間隙：是指兩個壓輥之間最近點的距離，與壓輥間的物料所受壓力及所通過的物料數(shù)量密切相關。

（7）制粒轉(zhuǎn)速(100-150rpm)：制粒轉(zhuǎn)速影響整粒的效率，在生產(chǎn)中為提高效率，避免整粒工序成為限速步驟，可根據(jù)設備實際情況設定為100-150rpm。

通過對各因素的影響進行評估，干法制粒工序的關鍵工藝參數(shù)有：壓輥壓力（bar）、壓輥間隙（mm）及壓輥轉(zhuǎn)速，其中壓輥壓力對顆粒性質(zhì)有關鍵影響。實驗設計：首先對壓輥壓力進行考察，根據(jù)最大壓力范圍內(nèi)（<160bar）設置單因素考察實驗，可分別考察壓力為20bar 、40bar 、70bar 、100bar等不同壓力。不同壓力參數(shù)條件下得到的薄片，通過直接觀察能得到薄片的厚度和感知硬度等，但信息有限。將干壓得到的顆粒通過測定粉體學性質(zhì)能較直觀的體現(xiàn)出差異，畢竟，一個穩(wěn)定的處方工藝需要量化的指標控制而非經(jīng)驗。將所得的干壓顆粒繼續(xù)進行下一步工藝，可以提現(xiàn)出顆粒性質(zhì)的差異，例如某處方顆粒性質(zhì)對流動性和可壓性影響如下表

同樣壓力條件下（20bar），通過對細粉進行二次干壓來控制細粉的比例可改善粉體的流動性，干壓制粒壓力增加至70bar或120bar時，顆粒的可壓性明顯變差，說明顆粒做的過實、過硬，篩選出工藝可接受的壓力范圍為20-70bar。

在壓輥壓力單因素考察的基礎上，設計因子試驗或正交試驗，各因子水平根據(jù)物料實際情況進行設定[3]。例：某處方設置三因素三水平試驗如下表3。

根據(jù)壓片工藝或溶出的實際情況，設定可接受的標準，篩選出工藝變量的參數(shù)范圍。表4為舉例，具體參數(shù)還需根據(jù)實際情況設定。

小試參數(shù)考察完成后，小試基礎可為中試放大提供數(shù)據(jù)支持，若小試批和中試批都將使用同一型號的干法制粒機，則批量的放大僅僅是延長制粒時間，工藝參數(shù)可保持不變，若干法制粒設備發(fā)生變換，將基于風險評估重新對干法制粒高風險因素進行研究。例：一臺中試干壓機設備參數(shù)如表5所示，該中試設備具有更大的壓輥面積，生產(chǎn)能力更高，各參數(shù)也已發(fā)生改變。

小試的設備參數(shù)與放大批并不具有對應的關系，但二者之間仍然存在緊密的聯(lián)系，即制得的顆粒狀態(tài)保持一致，參考小試顆粒的量化指標逆向考察中試干法制粒各參數(shù)，可避免因顆粒性質(zhì)偏差較大影響其它工藝步驟。

參考文獻